重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白棕

阿尔茨海默病（AD）的挖掘出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个无法公共卫生，治疗或治愈的性疾病。基因及环境被认为是引发该病的重要因素。其里面，髓系线粒体2里面表述出现异常受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近来，华盛顿大学医学院的一项新研究工作证明，TREM2的持续性凋亡会造成了脑里面的免疫线粒体——小结缔组织线粒体总能量赤字。当这些线粒体在总能量欠债情况下工作时，它们无法有效地清除亚基黑斑的积累，因而无法受保护脊髓元免于亚基黑斑的受损。β-淀粉样亚基是一种黏性亚基，它是脊髓元在行使权力也就是却说动态时显现出的一种副产物。如果这些亚基质未能被促使清除，聚集形成黑斑点，它就会受损西南方的脊髓元。β-淀粉样亚基黑斑点是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna教授却说，“每个人都有一些亚基黑斑，但这些小结缔组织线粒体的大型活动能影响黑斑点对脊髓元的受损持续性。”如果小胶线粒体动态障碍，脑就会加速脊髓错位的过程。如果这些线粒体动态更为弱小，脑就可以延迟这个过程。”这项研究工作结果证明，如果能让小结缔组织线粒体保持总能量充沛，那么我们就都能缩减脊髓受损，预先阻止老年痴呆症病征境况认知衰退。幻灯片；也：Cell总能量欠债的小结缔组织线粒体自噬被激活小结缔组织线粒体是脑里面的清洁工，它们吞噬并摧残死亡的线粒体，生物和分子碎片。Colonna和他的老友先前的研究工作已经证明，也就是却说的小结缔组织线粒体都能包围亚基黑斑，遏制受损周围。然而，缺乏TREM2的激素的小结缔组织线粒体无法进行这些动态，它们会放任亚基黑斑更为广泛地扩散并受损脊髓元。为了确认为何装载某种TREM2凋亡的小结缔组织线粒体无法进行自己的义务，Colonna、博士后研究工作管理人员Tyler Ulland和研究生Wilbur Song及老友们紧密转化了易显现出淀粉样黑斑和敲除TREM2的激素。当研究工作管理人员在显微镜下捕捉到小结缔组织线粒体时，他们挖掘出这些线粒体内显现出了大量的自噬囊荷叶（autophagic vesicles），这些自噬却是知名的小结缔组织线粒体正在消化自身的亚基质。转化降解组学和RNA测序，研究工作管理人员挖掘出这种却是自噬与mTOR路径通路缺陷有关，而mTOR路径通路能影响ATP高度和糖类简而言之，这意味着小结缔组织线粒体的总能量急需即将耗尽。在此之后，研究工作管理人员捕捉到了装载了持续性TREM2凋亡的老年痴呆症病征法医的小结缔组织线粒体。这些线粒体的自噬系统同样被以致于激活。在AD模型激素（5XFAD）里面，缺少TREM2会使自噬却是知名。幻灯片；也：Cell为小结缔组织线粒体供能，趋于稳定其吞噬动态研究工作管理人员推测，如果TREM2缺乏造成了了总能量过剩，那么为小结缔组织线粒体提供额外的总能量只不过能会趋于稳定它们的工作都能。研究工作管理人员用一种总能量丰富的化合物——Cyclocreatine管控激素小结缔组织线粒体，果然挖掘出这些小结缔组织线粒体重新包围了淀粉样亚基黑斑点。为了验证这种化合物有否能缩减活体脑的受损，研究工作管理人员给敲除TREM2的激素放生了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果挖掘出，在放生Cyclocreatine的激素的脑里面，小结缔组织线粒体包围亚基黑斑，脊髓元受损显著缩减。Ulland却说：“如果你可用小结缔组织线粒体的降解都能，你可以缩减很多受损。这证明，小结缔组织线粒体并不需要状态良好才能管控这些对脊髓元的威胁。”总能量可用（+cyclocr）可以受保护Trem敲除的AD模型激素的脊髓元。（蓝色：淀粉样亚基黑斑。白色：小结缔组织线粒体）幻灯片；也：Cell寻找带有类似Cyclocreatine动态的颗粒Cyclocreatine和它的类似物类固醇（creatine）被作为饮食摄入出售来增肌。然而，这些化合物与肺炎、肾脏性疾病和降解问题有关。研究工作管理人员已经开始评估其他都能支持总能量降解，同时又很难Cyclocreatine副主导作用的化合物。Colonna却说:“我们抗拒反对去店面为你的父母或祖母购买Cyclocreatine。施打Cyclocreatine，特别是长期施打，会有十分情况严重的风险。”TREM2是小结缔组织线粒体上的一种表面受体，它的凋亡增加了患老年痴呆症的风险，这证明动态齐全的小结缔组织线粒体在脑抵御性疾病的都能里面起着重要主导作用。Colonna却说:“我们正在借此确认能否让小结缔组织线粒体过却是知名从而使它们的动态比也就是却说情况下更为弱小。如果只能趋于稳定也就是却说动态，那么小结缔组织线粒体治疗只会对那些小结缔组织线粒体存在缺陷的人可靠。但是如果能使小结缔组织线粒体以致于知名，这种疗法只不过对每个人都可靠。这是一种有趣的更为进一步。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell