Nature：全新致癌机制，相分离驱动极度染色质成环，促进癌症发展

结核病的蓬勃发展与凋亡蛋白质内在无序地带（IDR）的遗传物质精神状态相一致。各种蛋白质（包括核糖体遗传常为质、肝细胞会调节剂和RNA相结合蛋白）中都的IDR通过液-液与此相反（LLPS）逐步形成凝聚常为，制约从细胞会器逐步形成和刺激耐受到遗传物质核糖体的无数生常为全过程。

所谓的液-液与此相反（LLPS）是特指糅合两个不相关遗传物质变异的全过程。该全过程再次发生在体细胞会内，并并能逐步形成具有各种常为理特性的域，这些域可以倡导结核病，例如急性肺癌的再次发生蓬勃发展。在急性肺癌中都，核孔蛋白（NUP98或NUP214）的间歇染色体比如说激发了一种精神状态糅合体，它总是保留核孔蛋白 IDR——色氨酸和甘氨酸残基（FG）的串联分散减法核酸。然而，IDR如何导致遗传物质错误调控和再次发生亦然不确切。

2021年6月末23日，北卡罗莱纳大学教堂山所中学 Gang Greg Wang 工作团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究工作学术著作。

该研究工作展示出与此相反是结核病逐步形成的飞轮因素，结核病通过与此相反拿到变异以建起致癌常为核糖体遗传常为质凝聚常为，这同时减弱了它们的遗传物质凋亡性并在转化全过程中都正向精神状态三维肝细胞会结构的逐步形成。该研究工作是最早将与此相反与结核病逐步形成联系上去的研究工作之一。因为在其他恶性中都观察到了类似的遗传物质糅合，文章中都阐明的机制也可以解读其他种类的结核病。

NUP98–HOXA9包括两个蛋白质基序和一个相结合核酸。为了研究工作NUP98-IDR在肺癌再次发生中都的功用，研究工作工作团队主要使用敲打除了相结合核酸的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏相-与此相反凝聚体的化学常为质）执行敏感。裂解的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白在体外逐步形成液体凝聚常为。

为了大幅度评核FG减法核酸对凝聚常为逐步形成的剂量贫乏性和多价性的普遍性，研究工作工作团队氢化了含不同数量FG减法核酸的拆分N-IDR蛋白质。他们发现N-IDR包括38个或36个FG以剂量贫乏性的方式减法逐步形成的水滴，那些包括27个或11个FG的却不能进行与此相反。表明NUP98–HOXA9中都的IDR以价贫乏和剂量贫乏的方式建起LLPS。

NUP98–HOXA9通过同义组蛋白与DNA相结合，导致肺癌再次发生全过程中都的遗传物质失调。接下来，研究工作工作团队通过肝细胞会免疫沉淀和数据采集测序来评核IDR内源性的与此相反对NUP98–HOXA9肝细胞会凋亡性的制约。

结果敬示， N-IDRWT/A9具有敬着减弱的遗传物质占有率，而与无督导聚类定义的岭值亚类无关。此外，宽而分散的激减弱子样岭是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和肺癌相关遗传物质富集。

为了大幅度评核IDR正向的LLPS在嵌合体肝细胞会凋亡中都的功用，他们利用了遗传和药理学的法则，展示出IDR内源性的LLPS在减弱嵌合核糖体遗传常为质凋亡性方面的自证功用，特别是在激减弱子样岭处看到的那些。表明IDR减弱糅合体的遗传物质相结合并且减弱靶遗传物质激活。

为了飞行测试NUP98–HOXA9通过LLPS逐步形成肝细胞会反向的能力，研究工作工作团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞会的Hi-C图谱，揭示了DNA反向和复制之间的离地相关性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C注意到频率的制约，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞会中都500个最强烈的N-IDRWT/A9占优势位点之间的相互功用计数。结果敬示，N-IDRWT/A9反向以基本上与CTCF无关的方式逐步形成，与与此相反飞轮机制一致。另外，N-IDRWT/A9免疫反向重新通往减弱子和靶遗传物质之间的通往，背书了糅合核糖体遗传常为质的IDR通过与此相反在激减弱子样靶点和癌遗传物质之间正向DNA反向的观点。

综上所述，该研究工作发现NUP98–HOXA9中都含的LLPS活性IDR对肺癌的再次发生和致癌常为遗传物质表达程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能力内源性：1）减弱核糖体遗传常为质与遗传物质靶点的相结合；2）倡导减弱子和癌遗传物质启动子之间的长距离反向。

该研究工作提供了一个致癌常为变异的原理性证词，该变异在转化全过程中都倡导LLPS飞轮的核糖体遗传常为质相结合和3D肝细胞会拆分。由于含IDR的LLPS活性分子可与广泛的结核病有关，该研究工作阐明的机制也可以解读其他种类的结核病。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.